BRCA 정상인데도 유방암… 유전성 유방암 4가지 유형 > 질병 정보(Disease Info)

BRCA 정상인데도 유방암… 유전성 유방암 4가지 유형

BRCA1 또는 BRCA2 유전자 변이는 유전성 유방암의 대표적인 원인으로 알려져 있지만, 실제 임상에서는 이들 유전자에 이상이 없는 환자가 훨씬 더 많은 비중을 차지한다. 기존 연구에 따르면 유전성 유방암 환자의 약 75~85%는 BRCA 유전자 변이가 확인되지 않는다. 이로 인해 상당수 환자에서 암 발생 기전이 명확히 규명되지 않았고, 치료 전략 역시 제한적으로 적용될 수밖에 없는 한계가 있었다. 이러한 상황에서 국내 연구진이 BRCA 변이가 없는 유전성 유방암의 분자적 특성을 체계적으로 분석하고, 이를 기반으로 암을 4가지 유형으로 구분하는 데 성공했다.

국립암센터 표적치료연구과 공선영 교수와 가톨릭대학교 의과대학 김태민 교수 연구팀은 BRCA1·BRCA2 변이가 없는 유전성 유방암 환자 129명을 대상으로 전장유전체 분석(Whole Genome Sequencing)을 수행했다. 연구는 단순한 유전자 변이 확인에 그치지 않고, 암세포의 전반적인 분자적 특성을 정밀하게 파악하기 위해 전사체 분석과 후성유전체 분석을 포함한 다중 오믹스(Multi-omics) 접근법을 통합적으로 적용했다.

전장유전체 분석은 암세포 전체 DNA를 대상으로 돌연변이, 구조 변이, 복제수 변이 등을 포괄적으로 분석하는 방법이다. 

여기에 유전자 발현 양상을 확인하는 전사체 분석, 그리고 유전자 발현을 조절하는 후성유전체 분석을 결합함으로써 암세포의 기능적 특징까지 함께 파악할 수 있다. 이러한 통합 분석은 최근 정밀의료 분야에서 중요한 연구 방법으로 자리 잡고 있다.

연구 결과, BRCA 변이가 없는 유전성 유방암 환자의 암세포는 DNA 손상 및 복구 방식에 따라 명확히 구분되는 4가지 유형으로 나뉘는 것으로 확인됐다. 각 유형은 서로 다른 분자적 특징을 가지며, 이는 치료 반응에도 직접적인 영향을 미칠 수 있는 중요한 요소로 분석됐다.

첫 번째 유형은 ‘상동재조합 결핍형(HRD형)’이다. 이 유형은 DNA 손상 복구 과정 중 상동재조합(Homologous Recombination) 기능이 저하된 상태를 의미한다. 상동재조합은 DNA 이중가닥 절단을 정확하게 복구하는 중요한 기전으로, 이 기능이 손상되면 유전체 불안정성이 증가하게 된다. HRD형은 기존 BRCA 변이와 유사한 생물학적 특징을 보일 수 있어, 특정 표적치료제에 대한 반응 가능성이 제시되는 유형이다.

두 번째는 ‘돌연변이 우세형(MUT형)’이다. 이 유형은 암세포 내 돌연변이 축적이 매우 높은 것이 특징이다. 다양한 유전자에서 변이가 다수 발생하며, 이로 인해 암세포의 이질성이 크게 증가한다. 돌연변이 부담이 높은 암은 특정 면역치료 전략과의 연관성도 연구되고 있어, 향후 치료 접근법 개발에 중요한 단서가 될 수 있다.

세 번째는 ‘복제수 변이형(CN형)’이다. 이 유형에서는 특정 유전자 영역에서 DNA의 소실 또는 증폭이 반복적으로 나타난다. 복제수 변이는 암 발생과 진행에 중요한 역할을 하며, 특정 유전자 증폭은 암세포 성장 신호를 과도하게 활성화시킬 수 있다. 이러한 특징은 표적치료제 선택에 있어 중요한 기준으로 활용될 가능성이 있다.

네 번째는 ‘유전체 안정형(GS형)’이다. 이 유형은 상대적으로 DNA 손상이 적고 유전체 안정성이 유지된 상태를 보인다. 다른 유형에 비해 돌연변이 수나 구조적 변화가 적은 것이 특징이며, 암 발생 기전이 비교적 명확하지 않은 경우도 포함될 수 있다. 이 유형은 기존 치료 전략과의 연관성을 추가적으로 분석할 필요가 있는 영역으로 평가된다.

연구팀은 단순히 유형을 구분하는 데 그치지 않고, 각 유형별로 치료 반응이 어떻게 달라지는지를 확인하기 위해 세포주 실험을 병행했다. 그 결과, 동일한 유전성 유방암이라 하더라도 유형에 따라 반응하는 치료제가 서로 다르다는 점이 확인됐다. 이는 환자의 암세포 유형을 사전에 분석할 경우, 보다 효과적인 치료제를 선택할 수 있는 근거를 제공한다.

이러한 결과는 정밀의료(Precision Medicine)의 실현 가능성을 높이는 중요한 근거로 평가된다. 정밀의료는 환자의 유전적 특성과 질병의 분자적 특징을 기반으로 맞춤형 치료를 제공하는 접근 방식이다. 특히 암 치료 분야에서는 동일한 진단명을 가진 환자라도 분자적 특성에 따라 치료 반응이 크게 달라질 수 있기 때문에, 이러한 세분화된 분류 체계가 매우 중요하다.

공선영 국립암센터 교수는 이번 연구의 의의에 대해 “그동안 BRCA 이상이 없는 유전성 유방암 환자는 원인 규명과 치료 방향 설정에 어려움이 많았다”며 “이번 연구는 동일한 유전성 유방암이라도 암세포의 특성에 따라 치료 전략이 달라져야 함을 체계적으로 제시했다는 점에서 의미가 크다”고 설명했다.

김태민 가톨릭대학교 교수 역시 “전장유전체 분석과 다중 오믹스 데이터를 통합함으로써 BRCA 음성 유전성 유방암의 분자적 이질성을 유전체 불안정성이라는 새로운 관점에서 설명할 수 있게 됐다”며 “이번 연구에서 제안한 통합 유전체 지표가 향후 치료제 선택과 예후 예측에 실질적으로 기여할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

이번 연구는 단일 기관이 아닌 다학제 협력을 통해 수행됐다는 점에서도 의미가 있다. 가톨릭대학교 의과대학 김선민 연구원과 국립암센터 유방암외과 이시연 교수(공동 제1저자)를 포함해 외과, 종양내과, 검사의학과 등 다양한 분야의 전문가들이 참여해 연구의 완성도를 높였다. 이러한 협력 구조는 복잡한 질환인 암의 특성을 다각도로 분석하는 데 필수적인 요소로 평가된다.

연구 결과는 의생명과학 분야에서 권위 있는 국제 학술지인 ‘Experimental & Molecular Medicine’에 게재됐다. 해당 학술지는 네이처(Nature) 파트너 저널로, 엄격한 심사 과정을 거치는 것으로 알려져 있다. 이는 연구의 과학적 타당성과 학술적 가치를 일정 수준 이상 인정받았음을 의미한다.

이번 연구는 BRCA 변이가 없는 유전성 유방암 환자에 대한 이해를 한 단계 확장시켰다는 점에서 중요하다. 기존에는 원인이 불분명한 범주로 남아 있던 환자군을 분자적 특성에 따라 체계적으로 분류함으로써, 향후 치료 전략 수립의 방향성을 제시했다. 특히 DNA 손상 패턴과 유전체 불안정성이라는 개념을 중심으로 한 접근은 향후 다양한 암 연구에도 적용될 가능성이 있다.

다만 실제 임상 적용을 위해서는 추가적인 검증 연구가 필요하다. 다양한 환자군을 대상으로 한 대규모 연구와 장기적인 임상 데이터 축적이 이루어져야 치료 지침으로 활용될 수 있다. 또한 각 유형별 최적 치료 전략을 확립하기 위한 후속 연구도 요구된다.

그럼에도 불구하고 이번 연구는 유전성 유방암 치료의 새로운 기준을 제시할 수 있는 중요한 전환점으로 평가된다. BRCA 유전자 변이에 의존하던 기존의 분류 체계를 넘어, 암세포의 근본적인 분자 특성에 기반한 정밀한 분류가 가능해졌다는 점에서 향후 암 치료 패러다임 변화에 기여할 것으로 기대된다.